Современные достижения генетики доступнее с нами
Телефон
+7 (495) 925-17-03
Главная / Новости / Анализ болезни Альцгеймера приводит к потенциальным эпигенетическим признакам

Анализ болезни Альцгеймера приводит к потенциальным эпигенетическим признакам

Нью-Йорк. Команда из США и Китая определила набор меток метилирования цитозина в нейронных клетках, которые демонстрируют явную связь с развитием и прогрессированием болезни Альцгеймера (БА) как в семейных, так и в спорадических случаях БА.

Как они сообщили в журнале Science Advances, исследователи использовали глубокое секвенирование окислительного бисульфита (OXBS-seq) и глубокое секвенирование с помощью метилазы (MAB-seq) для определения профиля 5-метилцитозина, 5-гидроксиметилцитозина и 5-формил-карбоксила цитозиновые метки на базовом уровне в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках от неизменённых индивидуумов и индивидуумов с мутациями, связанными с ранним или поздним началом БА, которые были настроены, чтобы стать корковыми нейронами. Они также профилировали метилирование в тканях мозга лобной доли от людей с или без БА.

Групповые сравнения этих профилей обнаружили более двух десятков областей с отчетливыми паттернами метилирования в клетках БА, а также 39 сайт-специфических признаков метилирования цитозина, охватывающих различные эпигенетические метки и формы БА. Впоследствии сигнатуры были проверены с помощью профилей метилирования на основе массива для 371 случая БА и 163 незатронутых контрольных проб из клинической когорты.

«Эти сигнатуры специфичны для БА и не зависят от возраста, что было дополнительно подтверждено в большой клинической когорте», — соавторы Юцзян Ши, исследователь эндокринологии, диабета и гипертонии в BWH и Гарварде, и Фэйчжэнь Ву аффилированный исследователь эпигенетики в Шанхайском медицинском колледже университета Фудань и Институте рака Дана-Фарбер, и их коллеги написали. «Примечательно, что основная группа сигнатур встречается на генах, участвующих в БА или связанных с БА путями, или в областях генома, которые имеют решающее значение для правильного развития нервной системы».

Наряду с печально известными факторами БА, такими как аллели APOE4, способствующими позднему началу БА, команда отметила, что прошлые исследования выявили мутации одного гена, ассоциированные с некоторыми аутосомно-доминантными формами заболевания, а также общие генетические варианты, которые могут быьть маркерами начала или прогрессирования заболевания. Тем не менее, группа объяснила, что полный набор генетических и эпигенетических особенностей, которые определяют, когда возникает заболевание и насколько быстро оно прогрессирует, до сих пор в значительной степени неизвестно, особенно при спорадической БА.

Учитывая предполагаемую роль метилирования ДНК при БА и других состояниях нейронов, исследователи пришли к выводу, что можно сосредоточиться на связанных с БА эпигенетических особенностях, картируя 5mC, 5hmC и 5fC / 5caC в клетках-предшественниках нейронов и нейронах, начиная с индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) от здорового человека; индивидуумов с ранним началом БА, ассоциированного с мутациями в PSEN1 или PSEN2; и индивидуумов с гомозиготной версией APOE4, которая связана с поздним началом БА.

«Чтобы обеспечить обобщаемость эпигенетических признаков и сигнатур здоровых контрольных тканей и связанных с БА эпигенетических изменений, обнаруженных в моделях клеточных культур, мы расширили наши эпигеномные исследования на посмертные ткани головного мозга нормальных доноров и случаев спорадических БА», — поясняют авторы. отмечая, что исследование «предоставляет первые комплексные и сравнительные эталонные карты распределения по всему геному всех трех состояний метилирования ДНК при базовом разрешении во время дифференцировки нейронов от iPSCs до зрелых нейронов и в посмертных тканях головного мозга».

По сравнению с начальными iPSCs, команда наблюдала, что уровни 5hmC возрастали как в клетках-предшественниках нейронов, так и в нейронах, в то время как 5hmC показывали противоположную траекторию. Уровни 5fC / 5caC также, по-видимому, снижались, поскольку iPSCs становились нейронами, хотя клетки-предшественники нервных клеток демонстрировали всплеск этого эпигенетического маркера.

В то же время, когда они обнаружили потенциальные различия в метилировании 5mC, 5hmC или 5fC / 5caC в клетках, полученных от индивидуумов с ранним или поздним началом БА, исследователи увидели несколько эпигенетических динамических изменений и обнаружили 27 дифференциально метилированных частей генома при БА. Они также обратили внимание на 39 эпигенетических сигнатур, которые различались по типу БА и особенностям модификации цитозина.

Команда подтвердила подписи в доступных клинических образцах, охватывающих семейные и спорадические случаи, и увидела намеки на то, что такие сигнатуры могут в конечном итоге помочь уточнить стратегии выявления и диагностики БА.

«Мы обнаружили, что наблюдаемые эпигенетические особенности в нормальных клетках не регулировались в моделях БА-клеток, что позволяет предположить, что точное регулирование, правильное формирование и поддержание этих эпигенетических функций, вероятно, играют важную роль в регуляции детерминирования, созревания и функций нервной линии» — написали авторы. Тем не менее, они предупреждали, что «будущие исследования … в более крупных когортах будут гарантировать, чтобы в конечном итоге превратить их в еще более надежные, воспроизводимые и проверяемые сигнатуры».

Источник: genomeweb.com

Отзывы
клиенты говорят о нас
Обратная связь
Мы ответим на все интересующие вопросы
Возможно, вы найдёте ответы на вопросы по ссылкам ниже